Viên thuốc mới uống một lần mỗi ngày có thể là loại thuốc đầu tiên điều trị bệnh tiểu đường loại 1 (T1D).
Hiện đang được phát triển bởi công ty dược phẩm vTv Therapeutics có trụ sở tại Bắc Carolina, loại thuốc tương lai này được gọi là TTP399. Đó là biệt danh ở giai đoạn điều tra mà cuối cùng sẽ được thay thế bằng một tên thương hiệu nhanh gọn hơn.
Nếu nó được đưa ra thị trường, vTv gợi ý rằng viên thuốc hàng ngày này, dùng cùng với insulin, có thể có nghĩa là mức A1C thấp hơn, thời gian glucose nhiều hơn trong phạm vi (TIR) mà không có nguy cơ tăng hạ hoặc tăng đường huyết (lượng đường trong máu cao hoặc thấp một cách nguy hiểm), giảm insulin nhu cầu và không có tác dụng phụ thường đi kèm với các loại thuốc bổ sung hứa hẹn lượng đường trong máu tốt hơn.
Cho đến nay, không có phương pháp điều trị bằng miệng nào như thế này cho T1D. Chỉ có những loại thuốc điều trị tiểu đường loại 2 (T2D) tương tự, thường được sử dụng bởi những người mắc bệnh T1D “ngoài nhãn” (có nghĩa là không được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm cấp phép).
Tiến sĩ John Buse, giám đốc Trung tâm Tiểu đường và Viện Khoa học Lâm sàng và Dịch thuật thuộc Đại học Bắc Carolina (UNC) tại Trường Y Chapel Hill, cho biết: “Đây sẽ là lịch sử làm nên lịch sử.
“Điều quan trọng nhất là đây là loại thuốc đầu tiên có thể được chấp thuận ở Hoa Kỳ cho bệnh tiểu đường loại 1 và nó không có kiểu gót chân Achilles mà chúng tôi thường thấy với các phương pháp điều trị khác được sử dụng cùng với insulin,” ông nói.
TTP399 là gì?
Hợp chất phân tử nhỏ này là chất hoạt hóa glucokinase chọn lọc ở gan (GKA), có nghĩa là nó nhắm mục tiêu đến gan và về cơ bản giúp cải thiện phản ứng và cảm nhận glucose tự nhiên của cơ thể.
Hoạt động trong gan, TTP399 cho phép xử lý hiệu quả hơn glucose thành năng lượng để lượng đường trong máu không tăng đột ngột như trước đây. (Mức đường huyết tăng đột biến sau khi ăn, đặc biệt là sau khi ăn carbohydrate.)
Các hợp chất GKA đã là một lĩnh vực được quan tâm trong việc phát triển thuốc điều trị tiểu đường từ những năm 1990, đặc biệt là đối với bệnh T2D, nhưng thường dẫn đến các tác dụng phụ ở người và do đó đã không thành công đối với các phương pháp điều trị mới như đã từng hy vọng.
Đây là lần đầu tiên tập trung vào T1D.
Nghiên cứu đầy hứa hẹn
Các công ty nghiên cứu lâm sàng đưa ra lời hứa mà TTP399 cung cấp cho điều trị T1D.
Vào tháng 6 năm 2019, vTv đã công bố kết quả từ phần đầu tiên của thử nghiệm giai đoạn II gồm hai mũi tên là thử nghiệm Simplici-T1.
Nghiên cứu “tìm hiểu và xác nhận” đa trung tâm này bao gồm 20 người tham gia trên cả máy bơm insulin và CGM trong trận lượt đi, cho thấy mức giảm A1C tổng thể là 0,6% sau 12 tuần dùng thuốc, cũng như giảm sử dụng insulin, không có bất kỳ sự cố hoặc giảm cân nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA).
Lượt thứ hai tiếp theo với kết quả được công bố vào đầu năm 2020, bao gồm 85 người tham gia mắc bệnh T1D sử dụng CGM với cả máy bơm insulin và liệu pháp MDI (tiêm nhiều lần mỗi ngày) để mở rộng sự tham gia của nghiên cứu.
Kết quả cho thấy sự cải thiện của A1C giống như trận lượt đi, với một phân tích thứ cấp loại trừ khả năng insulin bổ sung là nguyên nhân làm cải thiện A1C. Nhìn chung, mức giảm A1C là 0,21 phần trăm đối với những người dùng TTP399.
Buse, người dẫn đầu nghiên cứu, lưu ý rằng điều quan trọng trong bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào đối với thuốc bổ sung liệu pháp insulin là bạn phải tính toán chặt chẽ về bất kỳ thay đổi insulin nào được thực hiện trong quá trình thử nghiệm. Điều đó đã xảy ra ở đây và mang lại kết quả tích cực tương tự, ông nói.
Tiến sĩ John Buse
Ông cho biết 2/3 số người tham gia nghiên cứu đã thấy cả sự giảm A1C cũng như giảm lượng insulin họ cần - bao gồm cả việc giảm 11% lượng insulin được sử dụng cho các liều lượng trong bữa ăn.
Cũng rất ấn tượng là cách TIR đã cải thiện khoảng 2 giờ mỗi ngày đối với những người sử dụng TTP399 trong thời gian dùng thử.
“Điều này cho tôi biết rằng ít nhất đối với một số bệnh nhân, loại thuốc này đang làm chính xác những gì chúng tôi muốn nó làm,” Buse nói, đồng thời cho biết thêm rằng cho đến nay vẫn chưa rõ liệu việc giảm liều insulin có phải là kết quả của việc giảm liều insulin hay không.
Ông nói: “Nhưng một lần nữa, chúng tôi thấy rằng những kết quả này không phải là một sự may rủi vì chúng tiếp tục diễn ra trong các thử nghiệm.
Cho đến nay, 12 thử nghiệm lâm sàng đã kiểm tra hợp chất này, bao gồm một nghiên cứu kéo dài 6 tháng, trong đó những người tham gia mắc bệnh T2D thấy giảm A1C bền vững, có ý nghĩa cũng như không bị hạ đường huyết hoặc DKA.
Buse cho biết ông tin rằng một trong những khía cạnh thay đổi cuộc chơi nhất của TTP399 là nó không có tác dụng phụ truyền thống, chẳng hạn như cholesterol cao hơn hoặc buồn nôn - thường gặp trong nghiên cứu trước đây về phân tử GKA đối với bệnh T2D và thường thấy với các loại thuốc bổ trợ được sử dụng cùng với insulin.
Buse cho biết: “Tôi rất nhiệt tình coi đây là liệu pháp bổ trợ cho bệnh tiểu đường loại 1 để sử dụng insulin và nó có thể có tác động đáng kể”, đặc biệt là đối với những bệnh nhân đang đấu tranh với liều lượng insulin chính xác.
“Một con ruồi trong thuốc mỡ, điều duy nhất khiến tôi dừng lại trong toàn bộ câu chuyện này là chúng ta vẫn đang nói về một số ít bệnh nhân ngay bây giờ,” anh cảnh báo.
“Chúng tôi chắc chắn cần những thử nghiệm lớn hơn với nhiều người hơn và nhiều địa điểm hơn ngoài UNC. Sau đó, chúng tôi sẽ biết chắc chắn hơn những lợi ích mang lại, ”ông nói.
20 năm làm
Thật thú vị, khái niệm về TTP399 xuất hiện khoảng 20 năm trước - ngay sau khi vTv lần đầu tiên được thành lập vào năm 2000 với tên gọi TransTech Pharma, sử dụng công nghệ độc quyền để phát triển các hợp chất phân tử nhỏ.
Vào thời điểm đó, tập đoàn dược phẩm khổng lồ Novo Nordisk, một trong ba nhà sản xuất insulin “lớn” trên toàn thế giới, đã quan tâm đến một phân tử nhỏ nhắm mục tiêu GKA trong gan chứ không phải tuyến tụy.
Sau đó, TransTech đã sử dụng công nghệ của mình để phát hiện ra phân tử nhỏ đặc biệt này và đã làm việc với Novo trong vài năm.
Nhưng hơn một thập kỷ trước, Novo đã rời xa các phân tử nhỏ và từ bỏ nghiên cứu này; vTv phải giữ hợp chất TTP399 mà nó đã phát hiện ra và tự mình tiếp tục nghiên cứu.
Giám đốc điều hành vTv Steve Holcombe cho biết: “Chúng tôi đã bắt đầu từ ý tưởng với loại thuốc này để thử nghiệm nó ở loại 2 và hiện đang tập trung vào loại 1”.
Một nhà vô địch đến từ Tây Ban Nha
Đi đầu trong nghiên cứu TTP399 này là Tiến sĩ Carmen Valcarce, phó chủ tịch điều hành và giám đốc khoa học của vTv, người đã tham gia vào loại thuốc này kể từ khi bắt đầu.
Là một nhà phát minh gắn liền với tên tuổi của bà với nhiều bằng sáng chế trong suốt nhiều năm, Valcarce đã làm việc tại Novo Nordisk ở nước ngoài với tư cách là trưởng dự án GKA trước khi rời Tây Ban Nha vào năm 2007 để tham gia vTv ở Hoa Kỳ và tiếp tục nghiên cứu về hợp chất đặc biệt này.
“Thật không thể tin được khi thấy ý tưởng của cô ấy phát triển từ đầu, vượt biển từ Tây Ban Nha cùng chồng và con trai để trở thành công dân Hoa Kỳ và trở thành một phần của nhóm chúng tôi trong việc tiến lên phía trước,” Holcombe nói. "Cô ấy hiện là một trong những chuyên gia ở Hoa Kỳ theo quan điểm lâm sàng và khoa học, và có một niềm đam mê về điều này."
Là một công ty nhỏ cách Tam giác nghiên cứu Bắc Carolina uy tín khoảng một giờ về phía tây được các trường đại học nghiên cứu lớn neo đậu, vTv có khoảng hai chục nhân viên và đang tập trung vào TTP399 cũng như bảy hoặc tám phân tử nhỏ khác trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng từ đầu đến giữa.
Holcombe cho biết: “Đây là con ngựa dẫn đầu của chúng tôi ngay bây giờ và là nơi mà hầu hết các nhà đầu tư của chúng tôi quan tâm. "Chúng tôi nghĩ rằng chúng tôi đang ở một vị trí độc nhất và chúng tôi sẽ tiếp tục thúc đẩy nó về phía trước."
Đưa thuốc ra thị trường
Holcombe cho biết họ hy vọng sẽ được FDA chấp thuận vào cuối năm 2020 để bắt đầu thử nghiệm giai đoạn III với nhiều người tham gia và địa điểm hơn, đồng thời bắt đầu hoàn thiện việc ghi nhãn sản phẩm.
Một số mốc thời gian đó có thể phụ thuộc vào sự chậm trễ của COVID-19 trong việc có thể tiến hành các thử nghiệm nghiên cứu lâm sàng, đặc biệt với việc lấy máu và dùng thuốc trực tiếp.
Với tất cả những điều đó, có thể mất ít nhất một hoặc hai năm nữa trước khi các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối hình thành để bắt đầu tiến tới thương mại hóa.
Holcombe chỉ ra rằng vTv là một công ty ở giai đoạn lâm sàng, có nghĩa là họ có thể sẽ làm việc để tìm một đối tác sẵn sàng mua thuốc hoặc cấp phép bán thuốc. (Điều này không phải là hiếm và xảy ra thường xuyên trong dược phẩm.)
Điều đó có nghĩa là một khi TTP399 hoàn thành nghiên cứu lâm sàng và đánh giá của FDA, nó có thể sẽ được tung ra và bán bởi một công ty dược phẩm khác - thậm chí có khả năng là nhà sản xuất insulin Novo, đã có mặt ở đó ngay từ đầu.
“Chúng tôi đã nói chuyện với một số công ty dược phẩm lớn hơn, họ nói rằng một khi chúng tôi có nhiều dữ liệu hơn để hiển thị, họ có thể quan tâm. Những người đó quan tâm vì họ muốn có thể bỏ thứ này vào túi thuốc và cung cấp nó cùng với mọi thứ khác mà họ đang bán, ”Holcombe nói.
Là những người sống chung với T1D hàng chục năm, chúng tôi cũng muốn bỏ một viên thuốc uống một lần một ngày dễ dàng và hiệu quả vào túi thuốc của mình.
